老年女性内分泌变化与试管婴儿

现代妇女追求高等教育和参与社会活动导致了现代社会的许多变化。晚婚晚育率和离婚率逐步上升。随着妇女婚育年龄的推迟，不孕症的发病率一直在增加。人们越来越关注年龄的增长，这影响了女性的生殖系统。深入研究老年人生殖生理和病理的不同层次和不同方面，不仅可以加深对不孕症病因的认识，而且对不断完善不孕症相关疾病的治疗方案具有重要意义。本章主要讨论年龄变化对女性生殖内分泌和生育的主要影响以及试管婴儿-胚胎移植在老年女性生殖中的作用。 

一、女性生殖内分泌调节轴

女性内分泌系统包括全身的各种内分泌腺体，包括下丘脑、垂体、松果体、肾上腺、甲状腺、卵巢等。各种调节系统的相互作用和影响构成了一个完整的女性内分泌调节系统，其中下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O轴)作为女性特有的主要功能轴，在调节生殖和内分泌方面起着至关重要的作用。

在下丘脑促性腺激素释放激素的控制下，腺垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素。卵巢性激素依赖卵泡刺激素和黄体生成素的作用，子宫内膜的周期性变化受卵巢分泌的性激素调节。下丘脑的神经分泌细胞分泌卵泡刺激素释放激素(FSH-RH)和黄体生成素释放激素(LH-RH)，它们可以通过下丘脑和垂体之间的门静脉系统进入腺垂体。垂体在下丘脑产生的激素的控制下分泌卵泡刺激素和黄体生成素，刺激成熟卵泡排卵，促进排卵卵泡变成黄体，并产生孕酮和雌激素。性腺轴的功能调节是通过神经调节和激素反馈调节实现的。大量雌激素抑制下丘脑促卵泡激素释放激素的分泌；通过负面反馈。同时，下丘脑通过正反馈被刺激分泌促黄体生成素释放激素。大量孕酮负反馈抑制黄体生成素-黄体生成素-黄体生成素的分泌。当下丘脑受到卵巢性激素负反馈的影响，GnRH分泌减少时，垂体促性腺激素的释放相应减少，黄体在没有Gn支持的情况下收缩，由此产生的两种卵巢激素也减少。子宫内膜萎缩、坏死、出血和剥脱，原因是卵巢性激素支持丧失，导致月经来潮。在卵巢性激素减少的同时，下丘脑的抑制作用被释放，下丘脑可以再次分泌相关的释放激素，从而开始另一个新的周期，从而重复这个周期。下丘脑-垂体-卵巢轴是一个完整和协调的神经内分泌系统。每个环节都有自己独特的神经内分泌功能，并且相互调节和影响。

抑制素是一种糖蛋白聚合物，作为卵巢的旁分泌调节剂参与垂体促卵泡激素分泌的调节。它由α和β亚基组成，根据组成的不同可分为抑制素A和抑制素B。抑制素B由女性卵巢中的颗粒细胞和男性睾丸中的支持细胞产生，而抑制素A由黄色体中的黄素化颗粒细胞产生。在正常月经周期中，抑制素A或抑制素B均有抑制垂体促卵泡激素释放的作用。激活素是一种抑制素样物质，其作用与抑制素相反。它不仅能促进垂体细胞分泌卵泡刺激素，还能促进原始卵泡的发育和持续生长。瘦素能激活下丘脑-垂体-卵巢轴，血浆瘦素浓度的波动与黄体生成素和雌二醇同步。

雄激素在维持正常卵巢功能和卵泡发育中起重要作用。雄激素是雌激素的合成底物，可促进小卵泡的生长、颗粒细胞和膜细胞的增殖，并刺激卵泡刺激素受体、IGF-1、IGF-1受体的表达。雄激素对卵泡的生长和发育有双重作用。卵巢功能障碍患者补充雄激素可以改善卵巢反应和妊娠结局。PCOS患者持续的高雄激素血症可导致早期卵泡发育异常并影响生殖功能。然而，雄激素对卵泡发育的调节机制及其安全有效的临床应用还有待进一步研究。

二。老年女性内分泌特征与生育变化

老年女性内分泌系统的变化主要是性腺轴的卵巢功能障碍，而其他肾上腺轴和生长素轴在前后都有相应的变化。随着年龄的增长首先变化的内分泌腺体是卵巢。卵巢功能衰退开始于绝经前10年左右。例如，无排卵月经周期数增加，雌激素水平略有下降，卵泡刺激素增加，卵泡期缩短或黄体功能不全和生育力下降，导致一系列生理和病理变化，导致更年期。

人类的生育能力与卵巢中卵泡的数量有关。年龄相关的内分泌激素和月经周期变化是卵巢卵泡逐渐减少的结果。上述变化可通过超声引导检查得到证实，超声引导检查显示卵泡早期卵巢体积缩小和窦卵泡数减少。所谓的生育年龄实际上是卵巢的年龄。卵泡数量和卵子质量在18-31岁期间最好。卵泡数量在31-37岁期间减少，而卵泡数量在37-45岁期间急剧减少，在51岁时几乎达到“0”。这是著名的Faddy曲线。

2001年，生殖衰老研究中心根据周期的规律性、内分泌变化(FSH)、有无排卵和卵细胞功能的相对繁殖力将女性生殖功能分为6个阶段(-5+2阶段)，以及-5个阶段:月经周期在月经初潮后由不规则变为规则，FSH是正常的，也称为早期生殖期。-第4阶段:正常周期，正常卵泡刺激素，也称为生殖高峰期，-第3阶段:正常月经周期，但卵泡刺激素升高，也称为生育后期，前三个阶段没有明显的界限，因为几年内只有轻微的生育力下降，也称为生育期；当月经周期仍正常但缩短(与正常相差7天以上)且卵泡刺激素增加时，开始进入第2阶段，即绝经过渡期的早期；当出现≥2个脱落周期且周期间隔≥60天时，进入第1阶段，即绝经过渡期的晚期。闭经被称为早期闭经或4年内+1期闭经，晚期停经是指停经后4年内死亡。由于实际年龄并不能真正反映卵巢的年龄，因此对每个阶段的实际年龄没有明确的限制。然而，一些研究认为，38岁以后的女性月经周期缩短，卵泡刺激素增加，卵泡闭锁加速，月经功能下降。因此，40-45岁阶段也被称为生殖功能衰退。

(a)内分泌和月经周期变化

1.生殖期内分泌变化

血清促卵泡激素水平升高通常被认为是生殖老化的最早可检测指标，通常在卵泡早期最为明显，因此血液检测通常在月经的第2至第5天进行。卵泡刺激素的初始增加通常发生在生殖的后期，有些以10 iu/ml为临界值。不同的实验室试验应根据自身条件设定参考值。雌二醇(E2)水平正常或在生育后期略有增加。如果E2增加，卵泡刺激素的增加将被抑制，所以应该在检测卵泡刺激素水平的同时检测E2水平。卵泡刺激素水平的单次升高就足以被归类为晚育，但在40-45岁正常卵泡刺激素月经周期的女性中，约有30%的卵泡刺激素会再次升高。如果卵泡刺激素第一次是正常的，这个年龄组的女性应该再做一次卵泡刺激素测试。

生殖早期血清雄激素水平随年龄的增加而急剧下降，并不因绝经而发生明显变化。绝经后妇女的卵巢仍能产生睾酮，但雄激素在女性生殖中的作用目前仍知之甚少。

对于35岁以上有规律排卵且卵泡期卵泡刺激素水平正常的女性，卵泡早期卵泡刺激素水平仅略有升高，但显著升高，抑制素B在整个卵泡期均降低。对于有月经周期的老年妇女，黄体期抑制素A、抑制素B和孕酮水平下降，而E2水平无变化。因此，当卵泡迅速减少时，抑制素B的最早下降变得明显，这表明绝经即将来临，表明抑制素B水平的降低反映了卵泡数量的减少，卵泡数量随年龄增加而增加。老年妇女生殖周期的特点是卵泡刺激素的选择性增加，这与优势卵泡的早期发育和排卵有关；卵泡液中激活素的表达水平增加，这可能与老年妇女的早期排卵有关。

2.绝经过渡期和绝经后的内分泌变化

尽管卵泡刺激素在整个绝经过渡期逐渐增加，但由于差异较大，无法确定从-3到+1的显著阈值差异。在绝经过渡期，除卵泡刺激素显著增加外，由于卵泡逐渐萎缩，E2分泌逐渐减少直至停止。卵巢基质细胞仍具有一定的雄激素分泌功能。雄烯二酮在卵巢中不能转化为雌激素，因为卵巢中缺乏芳香酶。主要来自肾上腺皮质的雄烯二酮在腺体外的脂肪组织中转化为雌酮(E1)，雌酮和雌二醇也可以相互转化。转化位点主要在脂肪、肌肉、脑、肝、肾、皮肤等组织中。因此，绝经后妇女的雌激素主要是雌酮，不同于育龄妇女。虽然黄体生成素的变化晚于卵泡刺激素，但在此期间它最终会逐渐增加，孕酮水平也会因排卵停止而降低。一些研究还认为抑制素B的下降是卵泡刺激素增加的基础，随着卵巢功能的变化，卵泡刺激素的变化早于卵泡刺激素，能更准确地反映卵巢功能的变化，但目前尚未达成共识。绝经早期卵巢激素分泌进一步减少，雄激素仍可分泌，卵泡刺激素和黄体生成素水平逐渐增加。绝经后期雌激素水平较低，促性腺激素略有下降。血清瘦素水平随年龄的变化有争议，可能与体重指数有关，一般随年龄而降低。近年来，许多研究发现抗苗勒管激素水平的降低与年龄的增加有显著相关性，但在临床上并未被广泛用作卵巢衰老的标志。
 

(2)老年妇女生育能力的变化

女性生育力经历了从生殖高峰期到绝经期(-4到-1)的逐渐下降过程。在卵泡刺激素增加和月经周期改变之前，生育力下降是生殖老化的第一个迹象。年龄是独立影响妇女生育力的一个重要因素，主要是通过影响卵子质量和子宫的生育力，这可以通过与不限制生育力的夫妇的生育力进行比较来证实。美国1989年的数据显示，25岁以下的分娩率为28%，25-29岁的分娩率为18%。30 ~ 40岁，分娩率为16%；35 ~ 49岁，分娩率为14%；40岁以上，分娩率为6%。一般来说，从35岁开始，卵子的数量和质量开始下降，卵母细胞的染色体在减数分裂过程中不分离，或者卵母细胞的线粒体DNA消失。此后，胚胎植入率每增加一年就下降2.77%。美国和欧洲近20年的数据显示，35岁以上女性的生育能力显著下降，主要原因是:①排卵障碍和卵子质量低下。②种植率下降。③妊娠损失率增加。④子宫局部和全身功能下降，难以适应妊娠。⑤遗传异常影响受精和妊娠的维持，也导致后代异常。

1.对卵巢的影响

38岁以后，原始卵泡池中卵泡的消耗率明显增加，提示剩余卵泡的减少可能与原始卵泡中自然生长因子的减少有关。为什么卵泡的数量随着年龄的增长而减少，尤其是38岁以后？卵巢刺激周期观察显示萎缩卵泡对促性腺激素的敏感性逐渐降低。随着年龄的增长，促性腺激素的总剂量和治疗时间需要增加，以引起多个卵泡的生长和发育。雌激素的增加率和峰值也降低了，反映出只招募了少量的卵泡。这些卵泡分泌的雌激素浓度和卵泡成熟度仍可达到年轻女性的水平。在30岁之前，虽然外源性hCG治疗可导致雄激素产生减少，但血清雌二醇浓度除生长期外仍正常，这可能与FSH的代偿作用有关。监测老年和年轻女性的卵泡发育并测量卵泡液中的性激素，未发现与年龄相关的卵泡功能减退，卵泡生长发育正常。在排卵过程中，老年妇女和年轻妇女的卵泡大小、体积和抑制素浓度相似，而老年妇女卵泡液的孕酮浓度和雌激素/雄激素比甚至高于年轻妇女。随着年龄的增长，女性卵巢的卵泡不断被消耗，颗粒细胞对促性腺激素的敏感性降低。

辅助生殖技术的成功率随着年龄的增长而下降。卵母细胞获得率和胚胎利用率下降，胚胎破碎率上升，移植成功率下降。自1989年以来，美国辅助生殖协会和疾病控制和预防中心登记的关于抗逆转录病毒疗法成功率的年度报告表明，年龄是影响成功率的最重要因素。在ART实施过程中，对于≤32岁的女性，年龄对新鲜、非供体卵子和胚胎移植的妊娠率和分娩率影响不大，而对于> 32岁的女性，妊娠率和分娩率随年龄呈线性下降。

老年妇女比年轻妇女更经常排卵和月经。前者血清促卵泡激素浓度的增加是对促性腺激素敏感性降低的补偿反应。老年妇女的卵泡在排卵前出现较早，但仍在正常时间范围内成熟，卵泡液特征也表明卵泡健康。那么，为什么女性的生育率会随着年龄的增长而下降呢？研究表明，女性与年龄相关的生育力下降和自然流产率增加会极大地促进卵泡丢失和增加异常卵母细胞的发生率。试管婴儿中未受精卵母细胞的遗传学研究表明，卵母细胞非整倍体的发生率随着年龄的增长而增加。与年龄相关的活产率的下降不仅反映了生育率的下降，也是妊娠流产率和早产率上升的结果。随着年龄的增长，自然流产率也在增加。30岁以下女性自然妊娠自然流产率为7% ~ 15%，30 ~ 34岁女性自然流产率略增至8% ~ 21%，35 ~ 39岁女性自然流产率显著增至17% ~ 28%，44岁以上女性自然流产率增至34% ~ 52%。

2.对子宫的影响

随着年龄的增长，除了卵巢功能下降外，子宫和子宫内膜受卵巢激素的影响也发生一些变化。动物实验表明，着床率和妊娠率随着年龄的增长而降低。即使年轻动物的胚胎被移植到年老的动物身上，这也表明子宫的老化对床有一定的影响。对人类胚胎着床率与年龄关系的研究表明，30岁以下女性单胚胎移植成功率约为20%，35岁以上降至9%，40岁以上降至5%。影响老年妇女子宫功能的不良因素很多，包括血流量减少、受体容量减少、子宫壁纤维化等。子宫肌瘤、子宫内膜息肉和子宫腺肌病随着年龄的增长而增加，这也可能是影响老年妇女生育能力的因素。然而，年龄不影响子宫内膜的生长、发育和功能，也不影响对激素的反应。2000年，美国抗逆转录病毒疗法成功率统计数据显示，老年妇女使用自己的卵母细胞进行抗逆转录病毒疗法的活产率下降，而使用捐赠卵子进行试管婴儿后每个周期的活产率为43%，这与受体的年龄无关，表明卵子质量是决定妊娠的最关键因素。

第三，老年妇女的辅助生殖

有人认为女性的“生殖更年期”比“内分泌更年期”早大约10年，也就是说，在女性绝经前10年，她们的生殖功能已经下降。40岁以上妇女的每周期妊娠率约为10%，不管辅助妊娠技术如何，自然流产率超过50%。主要原因是由于子宫和卵巢。在协助怀孕之前，应该做好必要的准备。

(1)卵巢功能评价

虽然老年妇女的怀孕率很低，但有些病人仍然可以自然受孕。如何评价他们的生育储备能力？目前，通常采用月经第三天测定血清促卵泡激素水平。不同的检测方法有不同的参考值。然而，如果正常月经周期妇女的卵泡刺激素水平升高，通常表明生育力开始下降。克罗米芬刺激试验或促性腺激素释放激素刺激试验、卵泡刺激素、黄体生成素、卵泡刺激素/黄体生成素、雌二醇和抑制素的监测以及卵泡刺激素的检测对预测卵巢储备功能和试管婴儿预后有重要价值。应该指出的是，对于每个个体，卵巢储备能力下降的具体年龄有很大差异。一些女性可能已经在30多岁甚至20多岁时降低了卵巢储备能力。因此，只要试管婴儿指征明确，准备充分，不孕患者的治疗应在试管婴儿周期后尽早开始，以提高妊娠率。

(2)雌激素和孕激素治疗

围绝经期妇女仍有少量卵泡残留，但不孕症是由卵巢功能下降、卵子质量下降或无排卵引起的。对于这些高促性腺激素妇女的不孕症，雌激素和孕酮可用于临床。经过大约3个周期的治疗，一些患者可以恢复自然排卵并怀孕。然而，对老年妇女的激素替代治疗可能增加乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、血栓性疾病、糖尿病、高血压、胆石症等的风险。应在掌握其适应症、禁忌症和注意原则的情况下使用。

(3)超数排卵刺激和试管婴儿-胚胎移植

随着40岁以上女性的自然生育能力下降，该年龄后怀孕的可能性非常小。研究表明，超数排卵刺激和子宫内授精相结合可以提高妊娠率。然而，这种方法对于40岁以上的女性来说仍然不理想。对老年女性而言，试管婴儿-胚胎移植的效果优于前者，但42岁以上女性的效果仍然较差。文献报道，40岁以上女性试管婴儿-胚胎移植的妊娠率仅为9.8%。目前，超数排卵的刺激方案很多，主要包括克罗米芬微刺激方案、长方案、短方案和超短方案。卵巢低反应对策:①减少促性腺激素释放激素的剂量。②增加促卵泡激素的初始剂量。③联合应用生长激素通过上调IGF-1的局部合成来调节卵泡刺激素对颗粒细胞和卵泡膜的作用，从而增强卵泡刺激素对科里奥利细胞和卵泡膜细胞的作用。

(4)卵子捐赠和助孕

绝经和卵巢早衰患者的卵巢功能已完全下降，不再具有排卵功能。尽管围绝经期妇女卵巢中有少量卵子，但由于卵子质量差，妊娠成功率仍然很低。1984年，世界上第一个捐赠卵子的试管婴儿诞生了，给缺乏正常卵子的夫妇带来了希望。近年来，卵母细胞捐献试管婴儿-胚胎移植已被用作辅助妊娠的有效措施。然而，卵母细胞捐献必须有明确的指征:1 .卵巢衰竭或卵巢缺失，如卵巢早衰、先天性卵巢缺失(Tuener综合征)或因肿瘤切除导致的双侧卵巢。2、女性有遗传病或染色体核异常。3.绝经后儿童死亡。这种情况经常发生在老年妇女(如38岁以上)，卵巢储备能力差，偶尔也发生在年轻妇女中。其原因可能与过去几次盆腔手术影响卵巢的血流供应有关，即使大量促性腺激素也不能进入卵巢发挥作用。捐卵试管婴儿-胚胎移植可提高着床率和妊娠率，降低流产率和染色体异常率。

助孕最初用于因子宫因素而不能怀孕的卵巢功能患者。对于老年妇女，如那些已经过更年期但没有卵子或不能忍受妊娠疾病(如严重的心脏病、高血压等)的妇女。)但希望有自己丈夫的孩子，可以采用助孕。有些国家允许助孕，首先必须有医学指征。检查后，患者和妻子将进行排卵诱导、试管婴儿和胚胎冷冻保存6个月。艾滋病毒检测呈阴性后，冻融胚胎将被转移给助孕母亲。根据卫生部关于辅助生殖技术的规定(2001年5月)，中国禁止助孕。

简而言之，随着年龄的增长，女性在经历早期生殖和高峰期后，在生育后期开始出现卵巢功能下降，并逐渐停止排卵至围绝经期和更年期，在此期间生殖内分泌也经历了一系列变化。老年妇女自然怀孕的能力已经大大降低。在试管婴儿辅助妊娠过程中，受精率、有效胚胎率、优质胚胎率、种植率、妊娠率和活产率显著下降，而流产率和染色体异常率显著上升。因此，对于老年不孕患者，尤其是不孕指征明确时，应尽快实施试管婴儿，以改善妊娠结局。